러시아의 한 미사일 기지에서 핵탄두 10기를 실은 기차가 정체불명의 사고로 충돌해 폭발하는 사건이 발생한다. 미국 백악관 핵 안보 전문가인 줄리아 켈리 박사(니콜 키드먼 분)는 이것이 사고가 아니라 핵탄두를 탈취하기 위해 의도적으로 조작된 충돌임을 간파한다. 배짱 넘치는 특수부대 출신 정보장교 토머스 드보(조지 클루니 분)도 같은 결론에 도달하고, 두 사람은 사라진 핵탄두를 추적하는 공조 수사에 나선다.
수사는 러시아 마피아와 연결된 오스트리아 트럭 회사, 캅카스를 거쳐 이란으로 향하는 밀수 루트를 따라 점점 복잡한 국제적 음모의 실체를 밝혀낸다. 마침내 이들은 탄두 한 기가 따로 빼돌려져 뉴욕을 향하고 있다는 사실을 알게 된다. 폭탄을 든 남자는 보스니아 출신으로 테러 조직의 자금을 받은 전형적인 악당이 아니라 내전 중 가족을 잃고 세계가 자신의 나라를 외면한 것에 절망한 한 인간이다. 드보와 켈리는 그가 뉴욕의 유엔 본부 근처에서 핵폭탄을 터뜨리기 직전에 저지하기 위해 맨해튼 시가지를 가로질러 숨 막히는 추격전을 벌인다.